Tableau de quelques mutations
du gène p53
dans les cancers humains
D'après Thierry Soussi - Institut Curie,
Unité de génotoxicologie
Il est possible d'étudier l'étiologie moléculaire
de certains cancers en analysant les profils des mutations du gène
p53 dans les tumeurs humaines.
Polymorphisme du gène p53
Le gène p53 est très polymorphe : plus de 300 codons sur
les 393 peuvent être modifiés.
Le gène est altéré dans plus de 50% des cancers
:
90% des mutations sont regroupées dans la région centrale
de la p53 : cette région participe à l'interaction p53-ADN.
6 codons correspondent à 30% des mutations : codons 175, 245, 248,
249, 273 et 282.
dans les hépatocarcinomes, plus de 80% des mutations sont regroupées
au niveau du codon 249.
Profil des mutations du gène p53
L'analyse de toutes les mutations ponctuelles qui modifient le gène
p53 montre que :
51% sont des transitions G:C ->A:T
et 59% d'entre elles sont situées au niveau d'un nucléotide
CpG.
Dans les cellules humaines, la cytosine présente dans ces dinucléotides
CpG est fréquemment méthylée. La déamination
spontanée d'une cytosine conduit à la formation d'un mésappariement
U:G qui est efficacement réparé par une uracile DNA glycosylase.
Par contre, la déamination d'une 5-méthylcytosine conduit
à un mésappariement T:G dont la réparation peut conduire
à une transition C->T.
les cinq codons les plus fréquemment impliqués dans les cancers
(codons 175, 245, 248, 273 et 282) contiennent de tels dinucléotides
;
plus de 90% des mutations sont compatibles avec un phénomène
de déamination sauf les mutations associées au tabagisme.
La visualisation 3D du complexe
p53-ADN
Permet de comprendre la structure et la fonction
de la protéine p53, une protéine suppresseur des tumeurs
"gardienne du génome".
Une base de données des mutations du
gène p53
Cette base contient 15050 mutations du gène p53 provenant de
patients atteints de plusieurs dizaines de types de cancers différents.
Le tableau donne les caractéristiques de quelques allèles
et des polypeptides qui leur correspondent, ainsi que les phénotypes
cliniques des homozygotes (la base de données
est téléchargeable et peut être utilisée
avec le tableur Excel).
|
Séquence nucléïque
|
Polypeptide
|
|
|
|
Allèles
|
Nucléotides changés
|
Codons changés
|
Acides aminés changés
|
Type de mutation
|
Phénotype clinique
|
Facteurs supposés de l'environnement
|
p53norm |
référence |
référence |
référence |
|
normal |
|
P53mut7 |
G19C |
GAT7CAT |
Asp7His |
faux-sens |
cancer du cerveau |
soleil |
p53mut132 |
G396C |
AAG132AAC |
Lys132Asn |
faux-sens |
cancer des bronches |
ex fumeur
antécédente familial |
p53mut175a |
G524A |
CGC175CAC |
Arg175His |
faux-sens |
cancer du colon |
fumeur |
p53mut175b |
C523G |
CGC175GGC |
Arg175Gly |
faux-sens |
cancer des bronches |
? |
p53mut175c |
C523A |
CGC175AGC |
Arg175Ser |
faux-sens |
cancer des bronches |
fumeur |
p53mut175d |
G524A |
CGC175CAC |
Arg175His |
faux-sens |
cancer du colon |
? |
p53mut175e |
G524T |
CGC175CTC |
Arg175Leu |
faux-sens |
cancer du colon |
? |
p53mut175f |
C523- G524- |
CGC175 del |
Arg175 |
délétion cadre de lecture modifié |
cancer des glandes surrénales |
? |
p53mut245a |
G734T |
GGC245GTC |
Gly245Val |
faux-sens |
cancer des bronches et de la langue |
fumeur
amiante |
p53mut245b |
G733A |
GGC245AGC |
Gly245Ser |
faux-sens |
cancer du cou et de la tête |
fumeur |
p53mut245c |
G733T |
GGC245TGC |
Gly245Cys |
faux-sens |
cancer du cou et de la tête |
fumeur
alcool |
p53mut248a |
G743A |
CGG248CAG |
Arg248Gln |
faux-sens |
cancer du cerveau |
? |
p53mut248b |
G743C |
CGG248CCG |
Arg248Pro |
faux-sens |
cancer des reins |
ex fumeur |
p53mut248c |
C742T |
CGG248TGG |
Arg248Trp |
faux-sens |
cancer de la tête et du cou |
|
p53mut248d |
G743- |
CGG248del |
Arg248del |
délétion cadre de lecture modifié |
cancer des bronches |
fumeur |
p53mut249 |
G747T |
AGG249AGT |
Arg249Ser |
faux-sens |
cancer du foie |
aflatoxine
Chine |
p53mut273a |
C817T |
CGT273TGT |
Arg273Cys |
faux-sens |
cancer des glandes surrénales |
? |
p53mut273b |
G818A |
CGT273CAT |
Arg273His |
faux-sens |
cancer du rectum et de l'anus |
? |
p53mut273c |
C817T |
CGT273TGT |
Arg273Cys |
faux-sens |
cancer des os et des articulations |
? |
p53mut273d |
G818C |
CGT273CCT |
Arg273Pro |
faux-sens |
cancer du sein |
? |
p53mut273e |
-817T |
CGT273Ins |
Arg273Ins |
Insertion cadre de lecture modifié |
cancer du sein |
? |
p53mut282a |
C844T |
CGG282TGG |
Arg282Trp |
faux-sens |
cancer des reins |
ex-fumeur |
p53mut282b |
C844T |
CGG282TGG |
Arg282Trp |
faux-sens |
cancer de l'oesophage |
fumeur
thé bouillant |
Répartition des
points chauds
Les codons 175, 248 et 273 sont les trois points chauds de mutation
retrouvés dans de nombreux cancers. Les points chauds de mutation
retrouvés aux codons 157 et 158 sont spécifiques des cancers
bronchiques associés au tabagisme. Le point chaud au niveau du codon
249 est spécifique du cancer du foie associé à l'exposition
à l'aflatoxine B1.

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